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雌、孕激素受体及其调节

  时间:2014-11-06  编辑:女性健康  阅读:    
    雌、孕激素对于靶器官、靶组织的作用是通过其相应受体的介导而完成的。人类孕激素受体(PR)山934个氨基酸组成,有A,B两种亚型,并以同型或异型二聚体的形式参与转录激活过程,A,”两型的相对分子质纽分别为9000(〕及120000,正常靶组织中的PR以A型为主。孕激素(P)进人靶细胞与其受体结合,受体分子形成二聚体.进一步启动转录活化因子,生成新的mRNA,诱导蛋白质合成.发挥P的生物效应。PR广泛存在于输卵管、子宫肌层和内膜、宫颈、阴道、卵巢、乳腺、胎盘等生殖系统组织及其相应肿瘤中。米非司酮是PR拮抗剂,在受体水平对机体内P的作用发挥着外源性调节作用,而机体PR的内源性调节主要受雌激素水平的影响,众所周知.P对生殖系统组织的诸多作川,均是在雌激素作用的基础_L才显现出来,因此,本节主要阐述雌激素受体(ER)的生物学特点以及ER与女性生殖的关系。
    ER的生物学特性
    几十年来,人们认为只有一种ER存在,直至1996年,有人从人翠丸组织中克隆出一种新型ER,因而将经典的ER称为ERa,新发现的命名为ER日。国内王建六等学者围绕这2种亚型受体作一r较详细的综述。
    (一)ERa和ERI3的分子结构及功能
    人ERa和ERp由不同的基因编码,具有不同的DNA和蛋白分子结构,但具有高度同源性。,ERa基因定位于6q24一q27之间,由140kb碱基构成,编码由595个氨基酸组成的相对分子质量为65000的蛋白质;ERf3基因定位于14g22.24区,由40kb碱基构成,编码由485个氨基酸组成的相对分子质量为54300的蛋白质。ER。和ERA均含有8个外显子,均分为A,B,C,D,E和F六个功能区。
    ERa有4个功能区,分别是:氨基(NH2)末端的反式激活功能(AF一I)决定簇位于A一B区,它是受体的2个转录激活区之一,具有细胞专一的激活启动子的功能;中央C区是DNA结合域(DBD),由6个氨基酸组成,具有高度保守性,包括2个与DNA结合的锌指结构,能与基因调控区的特定DNA序列一激素反应元件(HRE.)特异结合;梭基端(COOH)是配体结合域(LBD)和第二反式激活功能域(AF-2),位于E区。其中对DBD和LBD研究较多,已知人ERa和ERp的DBD有95%的同源性,而LBD仅有58%的同源性;LBD是最大最复杂的功能区,共有250个氨基酸组成,相对分子质量为26000,不同配体与LBD的结合位点及方式不同,其生物效应也就不同。AF一2区的功能是配体依赖性,能与许多共激活分子相互作用。ER还有3个特殊区域,即核定位信号区、热休克蛋白(HSP)结合区及受体二聚化区,其中核定位信号区位于DBD的下游,它能使受体在配体缺如的情况下,仍然定位于核内;HSP结合区位于激素结合区内,当配体不存在时,与Hsp9O结合,阻止受体的二聚体形成和与DNA结合;受体二聚化区介导2个受体分子相互作用,并使之局限在激素结合区的9基末端。
    ERa和ERR与雌激素有相似的高亲和力,但在转录活性上不尽相同,且可相互影响。一般情况下,多数细胞中ERR转录活性低于ERa;ER。能结合并激活SF.效应元件,而ERR不能;17一pE:作用下,对AP.位点两者表现出完全相反的作用,ERa激活转录,而ERp抑制转录,但在抗雌激素药物三苯氧胺(TAM)作用下,ERp对AP,位点也起激活转录作用。说明ERa和ERR不同的信号途径依赖于配体和反应元件,提示ER。和ERp在基因调节方面起不同作用。
    (二)ERa和ERR的组织学分布
    不同物种间的组织学分布有差异性,如雄性生殖系统的ERR水平,在大鼠和小鼠的前列腺为.佰表达,而人及胎儿是寒丸高表达。动物实验表明,ERa主要表达于雌性或雄性生殖系统、垂体、乳腺、肾上腺、心血管及中枢神经系统的部分区域(主要为下丘脑),以子宫水平表达鼓高:ERR在前列腺和卵巢中高表达,在子宫、肇丸、膀胧等中表达,在垂体、脊髓组织为低表达,在肌肉组织无表达。提示ERa和ERR的组织学分布不同,可能参与了不同器官的生理和病理作用。
    有学者测定了大鼠妊娠期ERa和ERR的表达情况,发现ERa在孕早期表达升高,孕中期达高峰,分娩前则明显下降,而ERR在整个妊娠期均较稳定,仅分娩前稍下降;测定孕中期胎儿不同器官的ERa和ERR分布发现,ER。在子宫最丰富,在卵巢、辜丸、皮肤有低表达;ERR在卵巢、翠丸、肾上腺有高表达,而在子宫为中低表达。提示ERa和ERp在胎儿发育过程中叮能参与了不同器官的特异性分化作用。即使在同一器官,由于组织成分不同,其ER。和ERR的表达也不相同,提示ER。和ERR一。r能会参与组织器官不同细胞成分的生理作用。
    多数组织器官中ERa和ERR为共表达,只是表达比例不同和表达形式不同。体内实验证实,Ell是以二聚体形式发挥作用,有a/a,a/卜和p/p,并且在以ERa表达为主的组织,ER。同聚体和ERa/R异聚体要比ERR同聚体容易形成,同样,在ERR表达为主的组织,ERR/R则易形成。表达各类二聚体的分布不同,引起不同组织对同一配体的反应不同,从而激活不同的基因网络,表现出不同的生物学效应。
    (三)ER的变异体
    ER与生殖系统肿瘤的发生、发展、转移及耐药均有关系,许多资料表明ER结构和功能的改变是其机制之一。根据ER变异体结构的不同,目前可分为5种类型:第一类,一个或多个外显子的缺失;第二类,一个外显子的一个或多个碱基缺失;第三类,短臂ER变异体,包括2种类型,即从3‘末端缺失的变异体和从5’末端缺失的变异体;第四类,碱基插人,包括少到I-2个碱基的插人和多到69个碱基插入,甚至整个外显子的重复;第五类,点突变。根据ERmRNA变异体蛋白功能的不同,将ER变异体分为3种类型:①对配体刺激无反应;②不具有转录激活活性,但可干扰野生型ER功能,这种现象又称为ER变异体的负调节作用;③在配体存在时,可激活ER依赖性基因转录。这些变异体在生殖系统正常组织和肿瘤组织中共表达,其作用可能与肿瘤的耐药和预后有关,但它们的具体生理和病理功能还不十分清楚。
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