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抗孕激素--米非司酮

  时间:2014-11-06  编辑:女性健康  阅读:    
    米非司酮的化学结构为11p一((4一N,N一二甲基苯胺)一1713基一17a丙炔基一4,9二烯-3一酮。最早由法国Roussel-Uclaf公司于1980年首先合成,其代号为RU486。国产米非司酮于1994年被正式批准用于临床,其商品名是息隐。该药的药动学特点是:口服后吸收快,约lh叮达峰值;半衰期长,为25-30h;无蓄积作用;稳态血药浓度高,解释为血浆转运蛋白a一酸性糖蛋白(AAG)能调节米非司酮的血浆浓度,药物与AAG结合后,限制了组织对米非司酮的利用,当单次给药剂量超过100mg时,由于血浆AAG的结合能力达到了饱和,故米非司酮的血药浓度保持稳定一致;米非司酮进人机体后,在细胞色素P450酶(CYP)的催化下,发生去甲基化和羚基化作用,并最终代谢成为单去甲基化、双去甲基化及经基化产物,这3种代谢产物保留了与人孕酮和糖皮质醇受体结合的强亲和能力。
    药理作用
    (一)抗孕作用机制
    1.对子宫内膜的作用孕酮(P)是女性机体内的正常生殖激素,在卵泡形成、排卵、黄体功能和胎盘功能等几方面均具有重要作用,胚泡着床前的分泌期子宫内膜和妊娠期蜕膜组织中均含有高浓度的孕酮受体(PR)。米非司酮是作用于PR水平的抗孕激素药物,即米非司酮与P竞争结合靶器官的PR,而且米非司酮与PR的结合能力比P强5倍,所以,它就很优势地占有子宫分泌期内膜、蜕膜组织中的PR的结合位点,阻止了P的结合,蜕膜组织失去P就无法维持,最终导致胚胎停止发育。国内周先荣等研究米非司酮对人早孕蜕膜和绒毛超微结构的影响,发现大蜕膜细胞粗面内质网和线粒体明显扩张、肿胀,而整个细胞表现皱缩;大蜕膜细胞蛋白合成功能受阻,颗粒细胞释放含有松弛素的颗粒,网状纤维溶解,导致蜕膜细胞变性、坏死以致出血;绒毛则在继发性血供不足影响下,功能活跃的合体滋养细胞表现不同程度的退行性变。而且,米非司酮还可引起蜕膜和绒毛鞘糖醋含量及组分的变化,有可能抑制胚泡与蜕膜的黏附而不利于胚胎的生长发育。
    2,对子宫平滑肌的作用P和前列腺素(PG)是调节子宫平滑肌收缩和舒张功能的主要激素,其中P起安静子宫的作用,妊娠期高浓度的P抑制着子宫平滑肌的收缩作用,这对胎儿生长发育很重要,而PG则起兴奋子宫平滑肌的作用。在PG的代谢过程中,PG脱氢酶是最重要的酶,此酶的生物活性在一定程度上随P作用的增强而升高,米非司酮通过竞争PR,阻断了P的作用,使子宫肌内PG脱氢酶活性下降,阻止了PG的分解代谢,提高了内源性PG水平和子宫肌层对外源性PG的敏感性;米非司酮使P失活起不到安宫作用的同时,也提高了子宫肌对原有PG的反应;子宫收缩与内源性PG合成互为因果关系,使PG水平更高,子宫收缩更强。总之,米非司酮加强了子宫收缩,有利于妊娠产物的排出。
    3.对子宫颈的作用宫颈中胶原组织的作用是使宫颈处于紧闭状态。PG不仅对子宫平滑肌有兴奋作用,而且还能促进宫颈成熟。妊娠期妇女雌激素(E,)能刺激PG产生,而P则抑制PG的产生。宫颈的扩张、成熟不依赖P的绝对减少,更取决于E,/P作用的平衡,米非司酮与PR的结合,使得PR下降,增加了官颈雌激素受体(ER/PR的比值,与此同时,蜕膜细胞和子宫肌层合成的I℃以增强一子宫平滑的收缩,共同捉使宫颈扩张、米非司酮软化宫颈的效应不被PG合成酶抑制剂—蔡普生所阻断或减效,说明米非司酮对早孕宫颈的作用不是通过增加PG的合成,而是抑制P的作用,相对地增强了PG的作用,导致宫颈中丰富的胶原组织分解代谢增强、合成代i射减弱,最终促使官预成熟、软化和扩张。
    (二)抗肿瘤作用机制
    l.对广宫肌瘤的作用,米非司酮主要通过以下3种途径发挥作用,直接对抗P活性或抑制PR基因表达:正常情况下,无论足万日泡期还是员体期,子宫肌瘤组织中PHmRNA及PR蛋自水平均明5d高于其周旧正常肌肉组织、有学者对子宫肌瘤患者应用米非司酮(25一50mg/d,连用3个月)治疗后X接受子宫切除或挖瘤术者的研究发现,肌瘤及肌肉Il织中的PRmRNA水平发PH蛋自含星均显著降低。认为术-司酮缩小子宫肌瘤体积的机制是抑制了肌瘤组织中过度表达的ITmRNA和PR蛋白。②抑制子宫肌瘤组织中上皮生长因子(EGF))基因的表达:研究发现,经米非司酮治疗后,肌瘤组织中EGFmRNA含量明}r.降低,而EGF是肌瘤生长的一个因素,所以,米1F司酮阻止E(.:F磷因的表达可能为其杭瘤的又一机制‘,③减少子宫动脉血流:应用阴道彩色多普勒超声测址经米非司酮(25m州d,连用3个月)治疗后的子宫动脉血流的阻抗指数,发现全部患者的子宫体积均明显缩小、阻抗指数升高,子宫动脉血流减少达40%。
    2.对子宫颈癌的作用人类乳头状瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的高危因素,而宫颈上皮内HPV的整合与激素依赖性人白细胞抗原(HLA)的抑制相关。研究表明,RU486可阻断HLA的表达;对于放疗不敏感的宫颈肿瘤细胞,RU486可以逆转激素依赖性HPVE6,/E7mRNA的上调作用,相应地恢复放射线治疗诱导的p”的表达,而且可以恢复放疗敏感性及射线照射后的凋亡发生。
    3.对子宫内膜癌的作用P在临床上叮被用于早期、复发或已有转移的子宫内膜癌的治疗,而米非司酮除通过竞争PR产生抗P作用外,若局部不存在P时,则米非司酮可产生P样作用;若饱和剂量的米非司酮可通过“非竞争性”机制产生抗雌激素作用。体外实验表明RU486对Hec一IA,KLE及RL95一2三种子宫内膜癌细胞系的生长均有明显抑制作用,呈剂量依赖性;通过DNA片段分析显示:3种细胞系呈现不同水平的凋亡,其中bax基因表达在KLE细胞系中呈量一效下调,be]-2基因表达在RL95-2细胞系中也呈下调,而WAF一1基因表达在H。一IA和RL95-2细胞系中呈上调,其机制包括促进凋亡,调节bax,bc卜2和WAF一I基因的表达,最终抑制子宫内膜癌细胞的生长。
    4.对卵巢癌的作用体外实验发现,RU486对卵巢上皮细胞癌细胞系具有抗增殖效应,且呈觉一效、时一效生长抑制效应.并可减少S期细胞的数量,同时对PR表达起下调作用。
    5.对多药耐药的作用多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞对一种药物产生耐药的同时,也对另外一些化学结构及作用机制完全不同的药物产生交叉耐药的现象,是临床上肿瘤化疗失败的主要原因,为此必须寻求有效的耐药逆转剂。目前知道,MDR主要通过以下3种途径发挥作用:Tlmdr基因编码的P一搪蛋白(P一gp),是由1280个氨基酸组成的跨膜糖蛋白,含有疏水跨膜仄和ATP结合区,通过ATP供给能量,将疏水亲脂性药物泵出细胞外,使细胞内药物浓度达不到有效杀伤剂量,而导致肿瘤细胞耐药;②多药耐药相关蛋白(MRP)是由1522个氨基酸组成的跨膜蛋白,在非Y一8P耐药细胞(H-69AR和Hela)中被发现过度表达,属于依赖ATP的转运蛋白超家族;③葡萄糖基化神经酞胺是细胞膜上的一种中性鞘糖脂。耐药的癌细胞表面较相应的敏感细胞的表面含有更多的葡萄糖基化神经酞胺;葡萄糖基化神经酞胺是由外源性神经酞胺转化合成的;神经酞胺是一个脂类第二信使,介导癌细胞的凋亡,而耐药细胞有较强的从神经酞胺合成葡萄糖基化神经of胺的能力,故细胞表面缺乏了介导凋亡的神经酞胺就成为其耐药的原因了。
    近期研究发现,米非司酮可以通过抑制P一gP和MRP的作用,降低P一gP和MRP对药物的外排作用,增加细胞内药物浓度和阻断神经酞胺向葡萄糖基化神经酞胺的转化,促进细胞凋亡这2种途径来逆转耐药。
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